Han pasado mil años desde que los Gauna, una extraña raza alienígena sin ningún método conocido de comunicación, destruyó el sistema solar. Una parte de la humanidad logró escapar utilizando enormes "barcos de semillas", como el Sidonia, que ha permitido mantener la población mientras que va la deriva por el espacio. Nagate Tanikaze es un joven que ha sido criado en las entrañas de la nave. Cuando él entrena para pilotar las enormes armas robóticas conocidas como Gardes, Nagate le encomienda hacerlo la legendaria unidad conocida como Tsugumori. Nagate y sus compañeros pilotos ponen sus vidas en la línea contra los Gauna, en la última batalla por la supervivencia de la humanidad.